M2: Daoust et al. 2021 Perspective: Nutritional Strategies Targeting the Gut Microbiome to Mitigate COVID-19 Outcomes

Adv Nutr 2021;12:1074–1086; doi: https://doi.org/10.1093/advances/nmab031. hier herunterladen

Ausblick: Ernährungsstrategien, die auf das Darmmikrobiom einwirken, um die Folgen von COVID-19 zu mildern.

Der Einfluss von Mikroben auf die Regulierung des Wirtsimmunsystems ist weit davon entfernt, auf den Darmtrakt beschränkt zu sein, sondern betrifft viele verschiedene Zelltypen in peripheren Geweben. Das Darmmikrobiom produziert eine große Anzahl von mikrobiellen Metaboliten, zum Teil durch die Verstoffwechselung nicht resorbierbarer Nährstoffe. Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs; die am häufigsten vorkommenden sind Acetat, Propionat und Butyrat) sind umfassend untersucht worden. Andere Metaboliten wie sekundäre Gallensäuren, die von der von der Darm-Mikrobiota produziert werden, tragen ebenfalls zur Regulierung der Wirtsimmunität bei. Interessanterweise hat sich die Darm-Lungen-Achse als neuartige bidirektionale Verbindung zwischen der Darm-Mikrobiota und dem Immunsystem der Atemwege über das Blut und das lymphatische System herausgestellt. Die Atemwege verfügen über eine eigene Mikrobiota, die in vielerlei Hinsicht dem Mikrobiom des Mundes ähnelt. Es wurde gezeigt, dass das Fehlen der Mikrobiota bei keimfreien (GF) Mäusen mit Defekten der angeborenen Immunzellen verbunden war. Wurden GF-Mäuse infiziert mit Listeria monocytogenes infiziert wurden, war die Überlebensrate null im Vergleich Mäusen, die eine Darm-Mikrobiota besitzen. Die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die die Darm-Mikrobiota die Immunreaktion in entfernten Organen steuern kann, sind nach wie vor kaum verstanden. Gleiches gilt für die Rolle des Mikrobioms der Atemwege bei der der Interaktion zwischen Darm und Lunge. Es wird berichtet, dass das Darmmikrobiom bei Studienbeginn mit dem Schweregrad von COVID-19 assoziiert war. Es lohnt sich, die potenziellen Vorteile des Darmmikrobioms und von Immunregulatoren wie Präbiotika und Probiotika zu erwägen, insbesondere bei anfälligeren Personen wie Menschen mit vorbestehenden metabolischen Komorbiditäten oder bei älteren Menschen, da diese bekanntermaßen eine für schwerere COVID-19-Erkrankungen verändertes Darm-Mikrobiom-Gemeinschaft haben. Ein gemeinsames Merkmal bei Personen mit hoher Anfälligkeit für an einer schwereren Form von COVID-19 zu erkranken, ist das Vorhandensein eines chronischen, niedrig gradigen Entzündungszustandes. Eine dysbiotische Darm-Mikrobiota trägt zu diesem Entzündungsprofil bei und ist ein Schlüsselmerkmal, das mit einem dysregulierten Stoffwechsel assoziiert ist. Die Dysbiose des Darmmikrobioms ist in hohem Maße verbunden mit einer Störung der Integrität der Darmmembran verbunden, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Darms beiträgt, die gemeinhin als bekannt ist als "undichter Darm - leaky gut ". Dadurch können bakterielle Endotoxine wie LPS durch die Darmmembran gelangen und zum Schweregrad des Zytokinsturms beitragen.

Polyphenole sind starke Modulatoren der Darm-Mikrobiota, was zu verschiedenen Vorteilen für die Gesundheit des Darms führt wie z. B. die Verbesserung der Barrierefunktionen des Darms. Polyphenole stimulieren das Wachstum nützlicher Bakterien Arten wie Akkermansia muciniphila und Barnesiella. Letztere wurden mit der Verbesserung des metabolischen Syndroms in Verbindung gebracht (z. B. verbesserte Glukosetoleranz, verringerte viszerale Adipositas, reduzierte zirkulierende Triglyzerid-Konzentrationen)

.....Todesfälle geführt und die hohe Anfälligkeit von Menschen mit vorbestehenden Komorbiditäten (z. B. Fettleibigkeit, Diabetes, koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck) gezeigt, an einer schweren Form der Krankheit zu erkranken. Auch bei älteren Menschen wurde eine hohe Anfälligkeit für SARS-CoV2-Infektionen und Morbidität gefunden. Gastrointestinale Manifestationen und Veränderungen des Darmmikrobioms, die bei mit SARS-CoV2 infizierten Krankenhauspatienten beobachtet wurden, haben das Bewusstsein für die mögliche Rolle intestinaler Mechanismen bei der Verstärkung des Schweregrads der Krankheit geschärft. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, alternative oder ergänzende Ansätze zu finden, nicht nur um der Krankheit vorzubeugen oder sie zu behandeln, sondern auch um ihre wachsende gesellschaftliche und wirtschaftliche Belastung zu verringern. Sepsis, akutes Lungenversagen, Lungenthrombose sowie akute Nieren- und Herzverletzungen sind einige der Komplikationen, die häufig bei infizierten Patienten berichtet werden, was das Ausmaß der Schwere der Erkrankung verdeutlicht. Eine Überproduktion von proinflammatorischen Mediatoren wie IL-6, IL-1β, TNF-α und Monozyten-Chemoattraktor-Protein-1 (MCP-1) eine Reaktion, die als "Zytokinsturm" bezeichnet wird, ist zum Teil für die oben genannten Komplikationen verantwortlich. Die ältere Bevölkerung ist in hohem Maße von diesem Virus betroffen, was zu einer hohen Sterblichkeitsrate führt. In den USA, sind 8 von 10 Todesfällen im Zusammenhang mit einer SARS-CoV2-Infektion auf Erwachsene >65 J. zurückzuführen. Eine weitere Untergruppe der Bevölkerung, nämlich diejenigen mit vorbestehenden metabolischen Komorbiditäten, ist nachweislich hochgradig anfällig für respiratorische und kardialen Komplikationen im Zusammenhang mit einer SARS-CoV2-Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt und eine Intensivbehandlung erforderlich machen und in einigen Fällen zum Tod führen. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 191 hospitalisierten Patienten mit COVID-19 wiesen 48 % bereits bestehende Begleiterkrankungen auf, wobei Bluthochdruck, Diabetes und koronare Herzkrankheiten die häufigsten Erkrankungen waren. ( COVID-19 wird bleiben. Daher ist es äußerst wichtig, ergänzende oder alternative Strategien zu erforschen, um die Belastung des Gesundheitssystems in diesen Pandemiezeiten und auf lange Sicht zu reduzieren. Vor zwei Jahrzehnten wurde gezeigt, dass der Ernährungszustand des Wirtes die Fähigkeit des Immunsystems beeinflusst, die Viruslast zu dämpfen. Daher ist die Verwendung von Ernährungsansätzen zur Bekämpfung der zahlreichen Nebenwirkungen der COVID-19-Pandemie in den am meisten gefährdeten Bevölkerungsgruppen vielversprechend.

M3: Walton, G., Gibson, G., & Hunter, K. (2021). Mechanisms linking the human gut microbiome to prophylactic and treatment strategies for COVID-19. British Journal of Nutrition, 126(2), 219-227. doi:10.1017/S0007114520003980  hier herunterladen

Mechanismen in Verbindung mit dem menschliche Darmmikrobiom zur Prophylaxe- und für Behandlungs-Strategien gegen COVID-19.

Neue Erkenntnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Infektion und dem Status des Darmmikrobioms. Dies ist einer der verschiedenen Faktoren, die zur Schwere der Infektion beitragen können. Angesichts der Tatsache, dass der Darm stark mit der Immunität, dem Entzündungsstatus und der Fähigkeit, Krankheitserreger zu bekämpfen, zusammenhängt, lohnt es sich, eine diätetische Intervention in die Darmmikrobiota als Mittel zur potenziellen Beeinflussung der viralen Ergebnisse in Betracht zu ziehen. In diesem Zusammenhang wurden Probiotika und Präbiotika zur Milderung ähnlicher Atemwegsinfektionen Infektionen untersucht. Hier fassen wir die Zusammenhänge zwischen dem Darmmikrobiom und der COVID-19-Infektion zusammen und schlagen Mechanismen vor, durch die Probiotische und präbiotische Maßnahmen wirken können. Es wurden eine positive Virusfärbung in intestinalen ACE-2-Virus-Wirtszellen festgestellt. Dies deutet also darauf hin, dass die virale Virusreplikation wahrscheinlich (auch) im Darm stattfindet. Gu et al. berichteten über das Vorhandensein von mehr potenziellen Krankheitserregern in der Darmmikrobiota von dreißig hospitalisierten COVID-19 Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Es wurde beobachtet, dass Patienten mit hoher Infektiosität mehr potenziell pathogene Bakterien in ihren Fäkalien hatten als Patienten mit niedrigeren Werten. Es ist wichtig zu bedenken, welche Bedeutung dies für den Krankheitsverlauf hat. Die mikrobielle Gemeinschaft, die sich auf den Schleimhautoberflächen des Gastrointestinaltrakts befindet hat sowohl direkte als auch indirekte Auswirkungen auf das Immunsystem des Wirts (schätzungsweise 70 % des Immunsystems ist im Gastrointestinaltrakt angesiedelt) und ist somit ein wichtiger Akteur bei der Abwehr mikrobieller Infektionen. Bakterien im Dickdarm reagieren weitgehend auf das verfügbare fermentierbare Substrat, das hauptsächlich durch die Nahrung aufgenommen wird. Durch den Prozess der Fermentation verstoffwechseln die Darmbakterien verschiedene Substrate. Im Darm ist die Resilienz mit dem funktionellen Kern der Mikrobiota verknüpft. Normalerweise lebt der menschliche Wirt in Harmonie mit seiner komplexen Darmmikrobiota. Doch unter bestimmten Umständen wie der Einnahme antimikrobieller Mittel, Stress, schlechter Ernährung und Lebensbedingungen, kann die Beziehung beeinträchtigt sein. Die Darm-Mikrobiota ist auch anfällig für die Kontamination durch vorübergehende Krankheitserreger, was die normale Struktur der Gemeinschaft weiter stört. Diese Faktoren können zu Darmstörungen führen, die sich sowohl akut als auch chronisch sein können. Die diätetische Modulation der Darmmikrobiota ist ein funktionelles Lebensmittelkonzept, das zur Milderung dieses Problems eingesetzt wird. Die Forschung richtet sich auf die Verwendung von Darmbakterienisolaten als Probiotika. Es werden viele Arten von Mikroorganismen verwendet. Sie bestehen nicht nur aus Milchsäurebakterien (Laktobazillen, Streptokokken, Enterokokken, Laktokokken und Bifidobakterien), sondern auch Bacillus spp, Escherichia coli und Hefen wie Saccharomyces spp. Die Wirkung von Probiotika ist in der Regel stammspezifisch, und im Allgemeinen werden die wichtigsten positiven Wirkungen in Verbindung gebracht mit dem Schutz vor Gastroenteritis, verbesserter Laktosetoleranz, Stimulierung des Immunsystems auf nicht-pathogenem Wege, Beeinflussung atopischer Zustände und Senkung der Blutfette.

Präbiotika ermöglichen das selektive Wachstum bestimmter Mikroorganismen in einem bestimmten Ökosystem. Das präbiotische Konzept wurde abgeleitet, um speziell die vielen positiven Mikroorganismen, wie Bifidobakterien und und Laktobazillen, die bereits im menschlichen Dickdarm vorhanden sind zu fördern. Da sich jedoch das Wissen über die Vielfalt der Darmmikrobiota erweitert hat, gibt es möglicherweise andere Zielgattungen wie Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium, Akkermansia, Christensenella und Propionibakterien. Fructo-Oligosaccharide und Galacto-Oligosaccharide sind die am meisten erforschten Präbiotika. Einige Präbiotika (Inulin, Fruktane) kommen natürlich in verschiedenen Lebensmitteln vor wie Lauch, Spargel, Chicorée, Topinambur, Artischocke, Zwiebel und Bananen. Allerdings ist die Gesamtaufnahme aus diesen Quellen innerhalb einer normalen, insbesondere der westlichen Ernährung gering. Galaktooligosaccharide sind eine weitere Klasse von Präbiotika, die in Europa hergestellt und in Europa sowie in Japan vermarktet werden. Die Suche nach neuen präbiotischen Kandidaten führt häufig zu Oligosacchariden aus verschiedenen Quellen, darunter Pektin und Zellulose; Stärke und ihr Abbauprodukt, Maltose, Xylan aus Weizenkleie, Mannose aus Obst und Gemüse. Ein Synbiotikum ist eine Kombination aus den Konzepten der Probiotika und Präbiotika und besteht aus einem lebenden mikrobiellen Lebensmittelzusatzstoff zusammen und einem präbiotischen Oligosaccharid. Die Vorteile sind, dass ein Probiotikum mit bekannten Vorteilen verwendet werden kann, und das Präbiotikum die Ansiedlung des Organismus in der komplexen Dickdarmumgebung unterstützt. Es handelt sich also um ein synergistisches Synbiotikum.

Zuo et al. verglichen die Mikrobiota von fünfzehn COVID-19-Patienten mit gesunden Kontrollpersonen. Bei der Betrachtung der Mikrobiota der sieben COVID-19-Patienten ohne Antibiotika-Behandlung bei der Aufnahme ins Krankenhaus ergab die mikrobielle Sequenzierung erhöhte Werte von Coprobacillus spp., Clostridium ramosum und Clostridium hathewayi und diese wurden mit dem Schweregrad der COVID-19-Symptome in Verbindung gebracht, zusammen mit reduzierten Alistipes spp. und den entzündungshemmenden Faecalibacterium prausnitzii. Zahlreiche Studien haben sich mit der Modulation der Darmmikrobiota und ihre Auswirkungen auf Infektionen der oberen Atemwege (URTI) befasst. Das Ergebnis sind drei Meta-Analysen, die zeigen, dass Probiotika den Schweregrad und die Dauer der Erkrankung verringern können, wobei ähnliche Ergebnisse für Synbiotika gefunden wurden. Die Modulation der Darmmikrobiota kann nachweislich zu einer Zunahme positiver Bakterien und gleichzeitig die Aktivitäten von zytotoxischen T-Zellen und T-suppressor-Zellen oder durch die Unterstützung der Aktivität natürlicher Killerzellen führen. De Vrese et al. untersuchten die Verwendung von Probiotika bei gesunden Erwachsenen. 272 Freiwillige wurden über zwei Winterperioden getestet, während sie eine probiotische Mischung mit Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 plus Vitaminen und Mineralien, oder ein Placebo, das nur aus Vitaminen und Mineralstoffen bestand bekamen. Während die Probanden, die das Probiotikum einnahmen, die gleiche Wahrscheinlichkeit, ebenso häufig eine Atemwegsinfektion bekamen wie die Placebos, waren 13,6 % weniger viral induzierte URTI in der Probiotikabehandlungsgruppe. Außerdem hatten diejenigen, die Probiotika einnahmen und eine URTI entwickelten, eine um durchschnittlich 21,5 % verkürzte Dauer der Symptome (beschleunigte Genesung um 2 Tage), weniger schwere Symptome und die Probanden entwickelten weniger häufig Fieber, in Kombination mit erhöhten CD4+- und CD8+-Werten. Eine solcher Rückgang der Symptome und eine Hochregulierung der Immunreaktionen könnte die Auswirkungen der viralen Belastung verringern. Bei den Präbiotika führt die Verwendung von Fruktanen und Glucanen in Säuglingsnahrung zu weniger URTI im Vergleich zu Kontrollen ohne Präbiotika. SARS-CoV-2 manifestiert sich am häufigsten in Form einer Infektion des oberen Respirationstraktes (URTI), kann aber in schwereren Fällen auch tiefer in die Lunge vordringen und sich zu einer Infektion der unteren Atemwege (LRTI) werden. Jüngste Meta-Analysen von randomisierten Kontrollstudien haben gezeigt, dass Probiotika die Häufigkeit und den Schweregrad der beatmungsassoziierten Pneumonie verringern können. In einer Studie von Mahmoodpoor et al. zum Beispiel verkürzte eine Probiotika-Supplementierung die Dauer des Einsatzes von Beatmungsgeräten bei schwerkranken Patienten. Shimizu et al. verabreichten Synbiotika innerhalb von 3 Tagen nach Krankenhausaufnahme, wenn Sepsis-Patienten mechanisch beatmet wurden. Die Intervention führte zu weniger beatmungsassoziierten Pneumonien (14,3% anstelle von 48,6 % der Fälle) ohne Synbiotika, während sich die Zahl der fäkalen Bifidobacterium spp. und Lactobacillus spp. erhöhte. Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien zur probiotischen beatmungsassoziierten Pneumonie beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Modulation der Mikrobiota auch bei LRTI eine Rolle spielen könnte. Der Einfluss der Darmmikrobiota könnte zumindest teilweise für die stärksten COVID-19-Risikofaktoren verantwortlich sein: Fortschreitendes Alter ist ein Risikofaktor für COVID-19. Weltweit gerechnet beträgt die Todes-Quote 14,8 % für über 80-Jährigen, 8 % der 70-79 Jährigen und 3-6 % der 60-69 Jährigen. Die Populationen von Darmbakterien verändern sich mit dem Alter (Anm.BF: oder mit der Ernährung, den Lebensumständen im Alter?) wie z.B. geringere Mengen an Bifidobakterien. Diese Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota können ein Faktor sein, der zu anderen altersbedingten physiologischen Veränderungen wie einer verminderten Barrierefunktion des Darmepithels, eine schlechtere Immunfunktion und ein erhöhter Entzündungszustand führen könnte (allgemein als 'inflammageing' bezeichnet). Dies könnte entscheidend zu dem bei älteren Menschen beobachteten erhöhten Infektionsrisiko beitragen. Eine Veränderung der Darmmikrobiota kann auch den Entzündungsstatus bei älteren Menschen verringern. Studien an älteren Bevölkerungsgruppen haben zum Beispiel gezeigt, dass präbiotische Galacto-Oligosaccharide zu einer Erhöhung der Bifidobakterien-konzentration in älteren Menschen führen können bei gleichzeitiger Erhöhung des entzündungshemmenden IL-10 und reduzierten pro-inflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-6, IL-1β und TNF-α(60,61). Da ein erhöhter Entzündungszustand zentral zu sein scheint für die Entwicklung von COVID-19, könnte eine prophylaktische Reduzierung der Entzündung die allgemeine Immunfunktion unterstützen. Übergewicht scheint ein weiterer Risikofaktor für COVID-19 zu sein. Laut dem Bericht des Intensive Care National Audit & Research Centre report on COVID-19 in Critical Care of UK (27. März 2020) waren von 775 Patienten 72,1 % übergewichtig oder fettleibig; Darüber hinaus waren 60,9 % der auf der Intensivstation verstorbenen Patienten fettleibig. Nach Prüfung dieser Daten stellten Muscogiuri et al. fest, dass Patienten mit kardiometabolischen Erkrankungen mit größerer Wahrscheinlichkeit ein höheres Risiko für eine schlechtere COVID-19-Prognose haben. Adipositas wird auch mit einer niedrig gradigen chronischen Entzündung in Verbindung gebracht, die durch erhöhte Werte proinflammatorischer Zytokine gekennzeichnet ist. Diese Veränderungen sind verbunden mit einem Bestandteil der gramnegativen bakterieller Zellwände, die normalerweise durch das Epithel vom Blutsystem aufgrund der epithelialen Barriere getrennt bleibt. Zusätzlich zu diesem Auswirkungen auf den Entzündungszustand kann eine schlechtere Darmbarriere, die eine Folge des Alterns sein kann, auch die Passage von Bakterien

und Viren aus dem Darmlumen in das Blut gelangen, was zu einer zu vermehrten Sekundärinfektionen bei COVID-19-Patienten führen könnte. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass die Einnahme von Probiotika dazu beitragen kann, die Integrität der Darmbarriere zu verbessern. Darüber hinaus haben Luo et al. die Ansicht, dass die Modulation der Darmmikrobiota dazu beitragen kann Sekundärinfektionen zu vermeiden, indem die Übertragung von Mikroorganismen aus dem Darm verhindert wird. Zhuo et al. in Wuhan wiesen darauf hin, dass in einer Kohorte von Menschen mit COVID-19 50 % derjenigen, die starben bakterielle Sekundärinfektionen aufwiesen. Bei Personen mit metabolischem Syndrom führte die Behandlung mit Behandlung mit präbiotischen Galacto-Oligosacchariden zu verbesserten positiven Mikroben, einschließlich Bifidobakterien, während gleichzeitig die Marker für Stoffwechselkrankheiten und Entzündungswerte sanken. Enaud et al. haben detailliert beschrieben, wie Probiotika die Immunität der Atemwege auswirken. Probiotika verbessern nachweislich den Gehalt an Typ-I-Interferonen, erhöhen die Anzahl und Aktivität von Antigen-präsentierenden Zellen, NK-Zellen und T-Zellen sowie systemische und schleimhautspezifischen Antikörpern in der Lunge. Probiotika können auch das Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen und immunregulierenden Zytokinen beeinflussen, die die Virusabwehr ermöglichen und gleichzeitig die durch die Immunreaktion verursachten Schäden in der Lunge minimieren. Weitere Belege für die Wirkung der Darm-Lungen-Achse finden sich in die Forschung von Haak et al. Es wurden Fäkalproben entnommen von 360 Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (diese Patienten entwickeln häufig Infektionen der Atemwege). Bei den Patienten entwickelten nach der Transplantation 41 % virale Infektionen der Atemwege und 31,5 % entwickelten LRTI. Bei der Korrelation mit der Mikrobiota wurde festgestellt, dass Patienten mit einem höheren Anteil an Butyrat produzierenden Bakterien eine fünfmal geringere Wahrscheinlichkeit für LRTI zu entwickeln. d'Ettorre et al. 70 Patienten mit positivem für COVID-19, die eine nicht-invasive Sauerstofftherapie benötigten und die eine Hydroxychloroquin-Therapie zusammen mit Antibiotika und Tocilizumab erhielten; bei 28 von ihnen wurde zusätzlich eine orale probiotische Mischung verabreicht. Neben der Verbesserung der Darmsymptome war in der Probiotika-Gruppe das Risiko für die Entwicklung einer Ateminsuffizienz um das Achtfache geringer. In China wurden Empfehlungen ausgesprochen in Bezug auf Veränderung der Darmmikrobiota zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit schweren COVID-19-Symptomen. Diese Empfehlungen basierten auf den beobachteten Unterschieden in der fäkalen Mikrobiota bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Pan et al.: Vorhandensein von gastrointestinale Symptome bei der Hälfte der COVID-19-Patienten in einer Gruppe hospitalisierter chinesischer Patienten, wobei die Schwere der Erkrankung mit dem Schweregrad der Darmsymptome korrelierte. Dies ist ein klarer Beweis dafür dass, die Darmmikrobiota einen wichtigen Einfluss auf das Ergebnis von COVID-19 hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es derzeit klinische Belege dafür gibt, dass eine Modulation der Darmmikrobiota den Verlauf der COVID-19-Krankheit positiv beeinflussen kann. Dies wird weiter unterstützt durch positive Effekte von Probiotika gegen andere Coronavirus-Stämme. Derzeit laufen weltweit Studien um zu untersuchen, ob die Veränderung der Darmmikrobiota durch die Ernährung eine sinnvolle Ergänzung unseres COVID-19-Behandlungsinstrumentariums sein könnte und kürzlich haben Baud et al. spezifische evidenzbasierte probiotische Produkte vorgeschlagen für die Reduzierung der pandemischen Belastung durch das Coronavirus.

M4: Mericien Venzon et al. 2021

Gut microbiome dysbiosis during COVID-19 is associated with increased risk for bacteremia and microbial translocation

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.15.452246v1      hier herunterladen

Dysbiose des Darmmikrobioms während COVID-19 ist mit einem erhöhten Risiko für Bakteriämie und mikrobielle Übertragungen verbunden.

Es wird nachgewiesen, dass eine Dysbiose des Darmmikrobioms mit der Verlagerung von Bakterien in das Blut bei COVID-19 in Verbindung steht und lebensbedrohliche Sekundärinfektionen verursacht. Antibiotika und andere Behandlungen während COVID-19 können die Beziehungen mit dem Mikrobiom möglicherweise stören. Der Vergleich von Stuhlproben von 101 COVID-19-Patienten, die an zwei verschiedenen klinischen Standorten entnommen wurden, zeigte ebenfalls eine erhebliche Dysbiose des Darmmikrobioms, die mit unseren Beobachtungen im Tiermodell übereinstimmt. Wir haben insbesondere eine Zunahme opportunistischer pathogener Bakteriengattungen beobachtet, einschließlich antibiotika-resistenter Keime bei hospitalisierten COVID-19-Patienten. Die Analyse der Ergebnisse von Blutkulturen, die auf sekundäre mikrobiellen Blutstrominfektionen hinweisen mit gepaarten Mikrobiom-Daten dieser Patienten legt nahe, dass Bakterien aus dem Darm in den systemischen Kreislauf von COVID-19-Patienten gelangen. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der direkten Rolle der Darm-Mikrobiom-Dysbiose zur Entstehung von gefährlichen Sekundärinfektionen während COVID-19.

M5: Werner C. Albrich, Tarini Shankar Ghosh et.a.: Excessive inflammatory and metabolic responses to acute SARS-CoV-2 infection are associated with a distinct gut microbiota composition bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.26.465865; this version posted October 26, 2021.      hier herunterladen

Übermäßige Entzündungs- und Stoffwechselreaktionen auf eine akute SARS-CoV-2-Infektion sind mit einer charakteristischen Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota verbunden.

Der Schutz vor einer Infektion mit SARSCoV-2 und den damit verbundenen klinischen Folgeerscheinungen erfordert gut koordinierte Stoffwechsel- und Immunreaktionen, die die Ausbreitung des Virus begrenzen und die Genesung von geschädigten Systemen fördern. Um mögliche Mechanismen und Wechselwirkungen zu verstehen die den Verlauf der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) beeinflussen, haben wir eine Multi-omics-Analyse bei hospitalisierten COVID-19-Patienten durchgeführt und die Patienten mit schwerstem Ausgang (d. h. Tod) mit denen mit schwerer, nicht tödlicher Erkrankung oder leichter/mittlerer Erkrankung, die sich erholten verglichen. Eine bestimmte Untergruppe von 8 Zytokinen und 140 Metaboliten in Seren wiesen auf diejenigen mit einem tödlichen Ausgang der Infektion hin. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Werte mehrerer Pathobionten und geringere Werte von schützenden oder antientzündungshemmenden Mikroben im fäkalen Mikrobiom der Personen mit den mit den schlechtesten klinischen Ergebnissen. Die gewichtete Genkorrelationsnetzwerkanalyse (WGCNA) identifizierte Profile, die mit dem Schweregrad assoziierte Zytokine mit dem Tryptophan Stoffwechsel, gerinnungsabhängigen Fibrinopeptiden und Gallensäuren mit mehreren Pathobionten assoziiert sind. Im Gegensatz dazu wurden weniger schwere klinische Ergebnisse gefunden mit einer Kombination von entzündungshemmenden Mikroben wie Bifidobacterium oder Ruminococcus, kurzkettigen kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) und IL-17A. Unsere Studie hat verschiedene mechanistische Profile aufgedeckt, die Wirts- und Mikrobiom-prozesse mit dem tödlichen Ausgang der SARS-CoV-2 Infektion verbinden. Diese Merkmale können nützlich sein, um Risikopersonen zu identifizieren, aber auch eine Rolle spielen für das Mikrobiom bei der Modifizierung hyperinflammatorischer Reaktionen auf SARS-CoV-2 und andere Infektionserreger. Ursprünglich infiziert SARS-CoV-2 Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE-2) exprimierenden Epithelzellen des oberen Respirationstrakts. Bleibt die Infektion auf die oberen Atemwege beschränkt bleibt, ist dies in der Regel mit einem milden Krankheitsverlauf und einer schnellen Genesung verbunden. Wenn das Virus nicht eliminiert wird und die Infektion persistiert, können auch andere Arten von ACE-2-exprimierenden Zellen infiziert werden. Darüber hinaus führen die virenbedingte metabolische Umprogrammierung und die übertriebenen Immunreaktionen zu einer breiten Palette von Entzündungsmediatoren, die die Organhomöostase stören, den Wirtsstoffwechsel beeinträchtigen, die Blutgerinnung erhöhen, die epitheliale Barrierefunktion beeinträchtigen und Wirtszellen und -gewebe zerstören. Doch es können sich selbst viele derjenigen, die diesen Zytokinsturm entwickeln, wieder vollständig erholen, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Faktoren die Anfälligkeit des Wirts für die schwersten Folgen von COVID-19 beeinflussen. Einer dieser Resilienzfaktoren könnte das Mikrobiom sein. Schleimhautoberflächen und Körperhöhlen des Menschen beherbergen vielfältige Gemeinschaften von lebenswichtigen Begleit-Mikroben, die eine wesentliche Rolle bei der Regulierung und Ausbildung Immunsystems des Wirts spielen. Diese Wirkungen werden teilweise durch die Aktivierung von Wirtsrezeptoren für mikrobielle Gefahrensignale ausgelöst, aber zunehmend wird die Rolle bakteriellen Metaboliten bei der Beeinflussung der Immunfunktion des Wirts anerkannt. Immunregulierende bakterielle Metaboliten können G-Protein-gekoppelte Wirtsrezeptoren (GPCRs) triggern, Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptoren (AhRs), nukleare Hormonrezeptoren wie den Farnesoid-X-Rezeptor auslösen oder die Genexpression direkt durch epigenetische Mechanismen modulieren. Wichtig ist, dass viele immunregulierende bakterielle Metaboliten von Nahrungsmittelsubstraten (z. B. Ballaststoffen) abgeleitet werden, was eine Verbindung zwischen Ernährung und Lebensstil und dem Schutz vor Infektionen über mikrobielle Mechanismen bewirkt.

M6 Hazan et al. 2021 The missing microbes - bifidobacterium and faecalibacterium depletion and loss of microbiome diversity as potential susceptibility markers for sars cov-2-infection-and-severity DOI: 10.1101/2021.09.02.21262832   hier herunterladen

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21262832v1

Die vermissten Mikroorganismen: Bifidobakterien und Fäkaliebecterium Verlust als mögliche Anfälligkeitsmarker für Sars-Cov-2-Infektionen und deren Schweregrad.

Vergleich der Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei SARS-CoV-2-positiven Patienten, deren Symptome von asymptomatisch bis schwer waren, mit PCR-negativen exponierten Kontrollen. Von März 2020 bis Januar 2021 in Behandlung. Exponierte Kontrollen waren Personen mit längerem oder wiederholtem engen Kontakt mit Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion oder deren Proben, z. B. Haushaltsmitglieder von Patienten oder Mitarbeiter im Gesundheitswesen. Diversität und Zusammensetzung des Mikrobioms wurden zwischen Patienten und exponierten Kontrollen sowie zwischen Patientenuntergruppen auf allen taxonomischen Ebenen verglichen. Ergebnisse: Es nahmen 52 Patienten und 20 Kontrollen teil. Im Vergleich zu den Kontrollen hatten die Patienten eine signifikant geringere bakterielle Vielfalt, eine geringere Anzahl von Bifidobacterium und Faecalibacterium sowie einigen anderen Bakterien und eine höhere Anzahlvon Bacteroides auf auf Gattungsebene. Außerdem bestand ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Schwere der Krankheit und bakteriellen Vielfalt und der Häufigkeit von Bifidobacterium und Faecalibacterium. Schlussfolgerung: Wir stellen die Hypothese auf, dass eine geringe bakterielle Vielfalt und eine Verarmung an Bifidobacterium und Faecalibacterium-Gattungen entweder vor oder nach der Infektion zu einer verminderten Pro-Immun-Funktion führen, sodass die SARS-CoV-2-Infektion symptomatisch werden kann. Dieses besondere Dysbiose-Muster ist möglicherweise ein Anfälligkeitsmarker für schwere Symptome einer SARS-CoV-2 Infektion und kann vor, während oder nach der Infektion behandelt werden. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad und der Abundanz von Bacteroides. Die Förderung von Bifidobacterium oder Faecalibacterium durch Supplementierung oder Fäkaltransplantation könnte die Genesung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung oder langwieriger Infektion (d. h. "Langstreckler" Long-COVID). Wenn der Infektion eine geringe relative Häufigkeit von Bifidobacterium vorausging, könnte eine Erhöhung des Gehalts die Anfälligkeit verringern oder die Schwere der Symptome. Wenn die Verringerung jedoch auf die Infektion folgt, dann Refloralisierung des Darmmikrobioms die langfristigen Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion verringern. Wir sind uns bewusst, dass eine bestätigende Untersuchung gerechtfertigt ist. Von allen Bakterien, die den Magen-Darm-Trakt besiedeln, ist die Gattung Bifidobacterium innerhalb des Stammes der Actinobacteria eine der bekanntesten und am besten untersuchten. Sie besiedeln den menschlichen Magen-Darm-Trakt schon bald nach der Geburt, ihre relative Häufigkeit steht in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Alter und dem Gewicht, und die Arten dieser Gattung stellen den Wirkstoff in vielen Probiotika. Zu den beschriebenen Vorteilen dieser grampositiven Bakterien gehören eine verbesserte ATP Produktion, Immunmodulation,3 Integrität der Schleimhautbarriere, Einschränkung der bakteriellen und Invasion des Darmepithels sowie die Modulation der Aktivität des zentralen Nervensystems Aktivität des zentralen Nervensystems.4,5 In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bifidobakterien immunmodulierende Eigenschaften haben6,7-10 und als Marker für eine hohe allgemeine Immunkompetenz dienen können.11 Viele Bifidobakterien haben nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften: B. animalis, longum und bifidum verringern die Funktion des pro-inflammatorischen Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-) α, erhöhen den das entzündungshemmende Zytokin Interleukin- (IL-10) und fördern die TH1- und hemmen die TH2 Immunantwort.11 In einem Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen reduzierten B. bifidum und animalis die pro-inflammatorischen Zytokine und stellten die Integrität der Darmbarriere wieder her.11 Bei Krankheiten, die die Lunge betreffen, wie z. B. die SARS-CoV-2-Infektion, gibt es eine immunologische Koordination zwischen Darm und Lunge - die Darm-Lungen-Achse.12-14 In der Darmmikrobiota von SARS-CoV-2-infizierten Patienten haben Forscher Folgendes beobachtet: eine erhöhte Abundanz der Gattungen Streptococcus, Rothia, Veilonella und Actinomyces war mit Entzündungen assoziiert, 15 eine erhöhte Abundanz von Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis und Morganella morganii wurden mit fäkalen Proben mit hoher SARS-CoV-2-Infektiosität in Verbindung gebracht,16 und erhöhte Lachnospriaceae- und Enterobacterioaceae waren sowohl mit einem erhöhten Bedarf an künstlicher Beatmung und mit Mortalität assoziiert.16 Zu den Arten, die als potenziell schützend genannt werden, gehören Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii, Lachnospiracea Bakterium16 und Faecalibacterium prausnitzii.16,17 Mindestens zwei Berichte beschreiben eine Bifidobacterium bifidum in Verbindung mit einer SARS-CoV-2-Infektion und deren Schweregrad.17,18 Bifidobakterien haben gezeigt, dass sie das Potenzial haben, bei einer Reihe von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD)19 bis hin zu Infektionen durch Clostridien die durch Clostridioidies difficile verursacht werden die Integrität des Dickdarms wiederherzustellen.19-22 Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit spezifischen Stämmen von Bifidobakterien die Integrität des Dickdarms in vivo23 wiederherstellen und zwar sowohl die Clostridioidies difficile-Mengen als auch die Toxinmenge in vitro.21 Es gibt auch In-vivo-Daten, die darauf hindeuten dass die intranasale Verabreichung von Bifidobacterium longum vor einer Influenzaexposition die Sterblichkeit bei Mäusen verringert.7 Eine Reihe von Studien legt nahe, dass ein gesundes Darmmikrobiom mit einer geringeren SARS-CoV-2-bedingten Sterblichkeit verbunden sein könnte24 und dass Probiotika geeignet sind für Prophylaxe25, Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen25, als Adjuvans zur Therapie oder Impfung.26 Andere haben vorgeschlagen, dass Probiotika das Auftreten von Sekundärinfektionen infolge von bakterieller Translokation verringern könnten. Diese Studie ist insofern einzigartig dass sie SARS-CoV-2-positive Patienten mit SARS-CoV-2-exponierten Personen vergleicht (d. h. entweder mit nicht-quarantänisierten Haushaltsmitglieder oder Mitarbeiter des Gesundheitswesens), die weiterhin PCR-negativ und asymptomatisch blieben ("Kontrollen"). Die Kontrollen hatten eine ähnliche Virusexposition, waren aber offenbar vor einer Infektion geschützt. Unser Vergleich des Mikrobioms von Patienten und Kontrollpersonen deutet darauf hin, dass zumindest ein Teil des Schutzes im Mikrobiom zu finden sein könnte. Von den Patienten hatten 57,7% eine schwere Erkrankung, 23,1% eine mittelschwere und 11,5% eine leichte Krankheit; die restlichen 7,7 % waren asymptomatisch. 78,9 % der Patienten und 60,0 % der exponierten Kontrollen hatten zugrunde liegende Komorbiditäten, die von der CDC als Risikofaktoren für erhöhte Morbidität und Sterblichkeit gelten.2 Während des Studienzeitraums erhielt keiner der Patienten oder Kontrollen eine SARS-CoV-2-Prophylaxe oder -Behandlung, und keiner von ihnen war geimpft worden. Die Mikrobiomanalyse ergab signifikante Unterschiede zwischen den SARS-CoV-2-Patienten und Kontrollen. Patienten mit einer PCR-bestätigten SARS-CoV-2-Infektion wiesen eine signifikant verringerte Abundanz von Bifidobacterium, Clostridium, Faecalibacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus und Subdolingranulum und eine signifikant erhöhte Abundanz von Bacterioides auf. Die Analyse ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhter Krankheitsschwere und verringerter Abundanz von Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus, und Subdolingranulum und einer erhöhten Abundanz von Bacteroides und Dorea. Die Immunfunktion und Gesundheit könnten durch Bakterienreichtum verbessert werden: Die Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und der Darmmikrobiota sind komplex, zahlreich und bidirektional. Die Darmmikrobiota reguliert die Entwicklung und Funktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems 30 und können so möglicherweise sowohl vor Infektionen als auch vor der Schwere einer Infektion schützen. Die wichtigsten Ergebnisse unserer Studie sind, dass die SARS-CoV-2-Positivität und die Schwere der Infektion mit einer verminderten bakteriellen Vielfalt und einem geringeren Gehalt an schützenden Bifidobacterium- und Faecalibacterium-Gattungen assoziiert sind. Bifidobakterien sind grampositive, unbewegliche anaerobe stäbchenförmige Bakterien. Sie schützen vor Schäden an den Epithelzellen des Darms und dieser Schutz ist unabhängig von ihren Auswirkungen auf die Produktion des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α). Die Exopolysaccharidhülle, die ein Merkmal einiger Bifidobakterien ist, spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei dieser schützenden Wirkung.33 Bifidobakterien reduzieren auch Zellschäden, indem sie TNF-α und Makrophagen hemmen, und sie erhöhen die Treg-Reaktionen.34 Diese Immunfunktionen von Bifidobacterium könnten in Bezug auf die Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Infektion entscheidend sein für die Effekte. Die Zahl der natürlich vorkommenden Bifidobakterien nimmt nachweislich mit dem Alter ab.

Die Häufigkeit der Gattung Faecalibacterium und der Spezies Faecalibacterium prausnitzii war ebenfalls umgekehrt assoziiert mit der SARS-CoV-2-Positivität und dem Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion in dieser Analyse. Alter und Diabetes sind Risikofaktoren für eine SARS-CoV-2-Infektion, und die Faecalibacterium prausnitzii-Spiegel nehmen in älteren und diabetischen Bevölkerungsgruppen deutlich ab.35 Tatsächlich gilt Faecalibacterium-Menge als indirekter "Indikator" für den allgemeinen Gesundheitszustand des Menschen.36 Die "westliche" Ernährung (Konsum von mehr Fleisch, tierischem Fett, Zucker, verarbeiteten Lebensmitteln und wenig Ballaststoffe) senkt den Gehalt an F. prausnitzii, während eine ballaststoffreiche Ernährung (z. B. mediterrane Ernährung von Gemüse und Obst) und ein geringer Fleischkonsum erhöht die Häufigkeit von F. prausnitzii.37 Vorläufige Studien haben gezeigt, dass ein geringerer Verzehr einer mediterranen Ernährung innerhalb desselben Landes mit einer erhöhten SARS-CoV-2-bedingten Sterblichkeitsrate verbunden ist.38 Wir haben gezeigt, dass der Gehalt an F. prausnitzii negativ mit der Schwere der SARS-CoV-2-Infektion korreliert und frühere Studien zeigen, dass eine geringere F. prausnitzii-Konzentration mit SARS-CoV-2 Infektion wie Alter, Diabetes, Fettleibigkeit und möglicherweise mit der Ernährung verbunden ist. Zusätzlich zu den negativen Korrelationen zwischen der relativen Abundanz von Bifidobacterium und Faecalibacterium (insbesondere F. prausnitzii) mit der Positivität der Infektion und dem Schweregrad der Erkrankung, beobachteten wir Veränderungen in der Abundanz anderer charakterisierter Bakteriengattungen. SARS-CoV-2 Positivität war mit einer verringerten Abundanz von Clostridium, Ruminococcus und Subdolingranulum und einer erhöhten Abundanz von Bacteroides assoziiert. Der Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion war mit einer erhöhten Abundanz von Bacteroides und Dorea verbunden. Angesichts des Designs der Querschnittsstudie ist es nicht möglich zu bestimmen, ob die Unterschiede im Bifidobacterium-Spiegel zwischen Patienten und exponierten Kontrollen der Infektion vorausgingen oder folgten. Wenn die Unterschiede vor der SARS-CoV-2-Infektion auftraten und ein Marker für die Anfälligkeit sind, dann könnte man erwarten, dass eine Erhöhung des Bifidobacterium-Spiegels das das Risiko oder den Schweregrad einer SARS-CoV-2-Infektion reduziert. Wenn diese Veränderungen auf eine SARS-CoV-2-Infektion folgen, dann könnten eine begleitende Refloralisierung des Darmmikrobioms und eine Erhöhung der Bifidobacterium-Menge durch Nahrungsergänzung oder Fäkaltransplantation die Genesung beschleunigen und die Organschäden Schäden reduzieren. Eine Refloralisierung könnte besonders hilfreich für "Langstreckenläufer" der SARS-CoV-2-Infektion sein, also für Patienten, die mit einer "schweren" Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden (einschließlich Kinder mit SARS-CoV-2-bedingtem Multisystem-Entzündungssyndrom) und Patienten mit anhaltenden Symptomen.